艾乐明(巴瑞替尼片)说明书

艾乐明(巴瑞替尼片)说明书

药品名称：艾乐明(巴瑞替尼片)

性状：浅粉色椭圆形薄膜包衣片，一面凹印\"Lilly\"字样，另一面凹印“2”字样。片剂两面均包含凹形区域。

适应症：巴瑞替尼适用于对一种或多种改善病情抗风湿药(DMARD)疗效不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成年患者。

巴瑞替尼可以与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药联合使用。

用法用量：应该由在类风湿关节炎的诊断和治疗方面有经验的医生进行治疗。

巴瑞替尼的推荐剂量为2 mg每日一次。

口服给药，餐时或空腹时均可，可以在一日中的任何时候给药。

不应该在淋巴细胞绝对计数(ALC)低于0.5x 10^9细胞/L、中性粒细胞绝对计数(ANC)低于1x10^9细胞/L或血红蛋白值低于8g/dL的患者中起始治疗。

一旦数值改善至高于这些限值，则可以起始治疗(见[注意事项] )。

肾功能损伤

不推荐在肌酐清除率<30mL/分钟的患者中使用巴瑞替尼(见[药代动力学])。

肝功能损伤

在轻度或中度肝功能损伤的患者中无须进行剂量调整。

不推荐在重度肝功能损伤的患者中使用巴瑞替尼(见[药代动力学] )。

成份：活性成份：巴瑞替尼

化学名称： {1-(乙烷磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯 并[

2,3-d]嘧定-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈

分子式： C16H17N7O2S

分子量: 371.42

药理毒理：巴瑞替尼是一种可逆的选择性酪氨酸蛋白激酶(JAK) 1和JAK2抑制剂。

AK是涉及造血作用、炎症和免疫功能相关的细胞因子和生长因子细胞表面受体转导细胞内信号的酶。

细胞内信号转导途径中，JAK使信号转导因子和转录活化因子(STATs)磷酸化和活化，激活细胞内的基因表达。

巴瑞替尼能够通过抑制JAK1和JAK2酶活性调节这些信号转导途径，进而降低STATs的磷酸化和活化。

不良反应：安全性特征汇总

在接受巴瑞替尼单药治疗的研究(RA-BEGIN研究，未接受过DMARD治疗的患者)或巴瑞替尼与传统DMARDs联合给药治疗的研究中，最常报告的发生率≥2％的药物不良反应( ADRs)为低密度脂蛋白(LDL)胆固醇升高(33.6％)、上呼吸道感染(14.7％)以及恶心(2.8％)。

巴瑞替尼治疗中报告的感染包括带状疱疹。

不良反应列表

共有3,464例患者在类风湿关节炎临床研究中接受了巴瑞替尼治疗，累计为4214患者-年暴露量。这些患者中，2166例类风湿关节炎患者接受了至少长达1年的巴瑞替尼治疗。

综合了6项安慰剂对照研究以评估巴瑞替尼相对于安慰剂在治疗开始后长达16周的安全性。

选定不良反应的描述

RA-BEGIN研究中，整个52周期间，甲氨蝶呤与巴瑞替尼联合治疗组中恶心的发生频率(9.3％) 高于甲氨蝶呤治疗组(6.2％) 或巴瑞替尼治疗组(4.4％)。

恶心最常发生于治疗的前2周。

感染

对照研究中，截至治疗的16周，巴瑞替尼治疗组中所有感染(每100患者年暴露量中≥1例事件的患者比例)的发生率为101，而安慰剂治疗组中为83。大多数感染的严重程度为轻度至中度。截至16周时，在包含4 mg、2 mg两个剂量和安慰剂的研究中，分别有319％、28.8％ 和24.1％的患者报告感染。

巴瑞替尼相对于安慰剂在感染相关ADRs方面的报告率为:上呼吸道 感染(14.7％ vs. 11.7％)、尿路感染(3.4％ vs. 2.7％)、胃肠炎(1.6％ vs. 0.8％)、单纯疱疹(1.8％ vs. 0.7％)以及带状疱疹(1.4％ vs. 0.4％)。RA-BEGIN研究中，截至52周时，甲氨蝶呤与巴瑞替尼联合治疗组中上呼吸道感染的发生频率(26.0％) 高于甲氨蝶呤治疗组(22.9％)或巴瑞替尼治疗组(22.0％)。

巴瑞替尼治疗组(1.1％)相对于安慰剂治疗组(1.2％) 在严重感染发生率方面相似。对于巴瑞替尼，最常见的严重感染为带状疱疹和蜂窝织炎。长期暴露期间，严重感染的发生率保持稳定。临床试验中严重感染的总体发生率为3.2例每100患者年。

肝转氨酶升高

对照研究中，截至16周时，接受巴瑞替尼治疗的患者中观察到谷氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 升高≥3x 正常值上限(ULN)分别发生于1.4％和0.8％的患者中，而接受安慰剂治疗的患者中分别为1.0％和0.8％。

大多数肝转氨酶升高病例为无症状性和一过性。

RA-BEGIN研究中，巴瑞替尼与可能具有肝脏毒性的药物联合给药，例如甲氨蝶呤，可能会使这些指标升高的发生频率增加。

截至52周时，甲氨蝶呤和巴瑞替尼联合治疗组中ALT和AST升高≥3x ULN的发生频率(7.5％和3.8％) 高于甲氨蝶呤治疗组(2.9％和0.5％)或巴瑞替尼治疗组(1.9％和1.3％)。

ALT或AST升高的模式和发生率随着时间的进展保持稳定，包括在长期扩展研究中。

血脂升高

巴瑞替尼治疗与血脂参数有剂量依赖性升高，包括总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇。

LDL/HDL比率未发生变化。第12周时观察到血脂参数升高，并且随后在高于基线的数值保持稳定，包括长期扩展研究中。

对照研究中，截至16周时，巴瑞替尼相对于安慰剂观察到如下比例:

●总胆固醇升高25.17 mmol/L: 分别为49.1％和15.8％。

●LDL胆固醇升高2 3.36 mmol/L:分别为33.6％和10.3％。

●HDL胆固醇 升高21.55 mmol/L:分别为42.7％和13.8％。

●甘油三酯升高> 5.65 mmolL: 分别为0.4％和0.5％。

在包含4 mg、2 mg两个剂量和安慰剂的研究中，截至16周时，分别在48.8％、34.7％和17.8％的患者中报告观察到总胆固醇升高5.17 mmol/L，与剂量相关。

接受他汀类药物治疗之后，升高的LDL胆固醇下降至治疗前水平。

磷酸肌酸激酶(CPK)升高

对照研究中，截至16周时，CPK值升高较为常见。0.8％接受巴瑞替尼治疗的患者中发生了显著升高(>5x ULN)，而接受安慰剂治疗的患者中为0.3％。4mg、2mg和安慰剂组中，截至16周时，分别在1.5％、0.8％和0.6％的患者中观察到CPK升高25xULN，且与剂量相关。

大多数升高为一-过性，无需暂停治疗。临床试验中，未观察到确认的横纹肌溶解症病例。第4周时观察到CPK升高，并且随后在高于基线的数值保持稳定，包括在长期扩展研究中。中性粒细胞减少

对照研究中，截至16周时，0.3％接受巴瑞替尼治疗的患者发生中性粒细胞计数低于1x10细胞/L,接受安慰剂治疗的患者中没有发生。

中性粒细胞计数降低与严重感染的发生之间无明显关联。

但是，在临床研究中，如果ANC< 1 x 10％细胞/L,治疗将被暂停。随着时间的进展，中性粒细胞计数下降的模式和发生率在低于基线水平的数值保持稳定，包括在长期扩展研究中。血小板增多

在对照研究中，截至16周时，2.0％ 接受巴瑞替尼4 mg治疗的患者中和1.1％接受安慰剂治疗的患者中发生血小板计数升高(高于600x 10细胞/L)。

血小板计数的升高与血栓性不良事件之间未观察到关联。随着时间的进展，血小板细胞计数升高的模式和发生率在高于基线水平的数值保持稳定，包括在长期扩展研究中。

禁忌：对活性物质或任何辅料有过敏反应。

妊娠(见[孕妇及哺乳期妇女用药] )。

药物相互作用：药效学相互作用免疫抑制药物

未研究巴瑞替尼与生物DMARDs或其他JAK抑制剂联合使用。

巴瑞替尼临床研究中，巴瑞替尼与强效免疫抑制药物，如硫唑嘌呤、他克莫司或环孢素的联合使用有限，无法排除会增加免疫抑制的风险(见[注意事项] )。

其他药物影响巴瑞替尼的药代动力学的可能性

转运蛋白

体外条件下，巴瑞替尼是有机阴离子转运蛋白(OAT)

3、P-糖蛋白(Pgp) 、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)以及多药和毒性外排蛋白(MATE) 2-K的底物。临床药理学研究中，丙磺舒给药(-种具有强效0AT3抑制剂)使得巴瑞替尼的AUC (0-升高了大约2倍，而tmax或Cmx未 发生变化。未进行与较弱的OAT3抑制剂联合给药的临床药理学研究。

前体药来氟米特能够迅速转化为特立氟胺，特立氟胺是一种较弱的OAT3抑制剂，因此可能会导致巴瑞替尼暴露量升高。由于未进行专门的相互作用研究，所以，当来氟米特或特立氟胺与巴瑞替尼联合使用时应慎用。虽然与OAT3抑制剂布洛芬和双氯芬酸的联合使用可能会导致巴瑞替尼的暴露量升高，但是，相对于丙磺舒，其OAT3的抑制能力较弱，因此预期无临床相关相互作用。巴瑞替尼与环孢素(Pgp/BCRP抑制剂)或甲氨蝶呤(多 种转运蛋白的底物，包括OATP1B

1、OAT1、0AT3、BCRP、 MRP

2、MRP3以及MRP4)联合使用未对巴瑞替尼暴露量造成具有临床意义的影响。

细胞色素P450酶

体外条件下，尽管少于10％的给药剂量通过氧化代谢，但是巴瑞替尼仍然是细胞色素P450酶(CYP) 3A4的底物。

临床药理学研究中，巴瑞替尼与酮康唑(强效CYP3A抑制剂)联合使用对巴瑞替尼的PK未造成具有临床意义的影响。

巴瑞替尼与氟康唑(中效CYP3A/CYP2C19/CYP2C9抑制剂)或利福平( 强效CYP3A诱导剂)联合使用未导致巴瑞替尼暴露量发生具有临床意义的变化。

胃pH调节剂

使用奧美拉唑之后出现的胃pH升高未对巴瑞替尼暴露量造成具有临床意义的影响。

巴瑞替尼影响其他药物的药代动力学的可能性

转运蛋白

体外条件下，巴瑞替尼抑制了OAT1、OAT3、有机阳离子转运蛋白(OCT)

1、OCT2、OATP1B3、BCRP以及MATE1和MATE2-K的活性。作为这些转运蛋白底物的药物的PK变化不太可能具有临床意义，但是OCT1底物的药物除外。

虽然无法排除巴瑞替尼可能是一种临床相关的OCT1抑制剂，然而，目前还没有已知的选择性OCT1底物可以预测临床意义上的相互作用。临床药理学研究中，当巴瑞替尼与地高辛(Pgp底物)或甲氨蝶呤(多种转运蛋白的底物)联合使用时，未对暴露量造成具有临床意义的影响。

细胞色素P450酶

临床药理学研究中，巴瑞替尼与CYP3A的底物辛伐他汀、炔雌醇或左炔诺孕酮联合使用时并未导致这些药物的PK出现有临床意义的变化。

注意事项：感染

相对于安慰剂，巴瑞替尼治疗与感染发生率升高相关，例如上呼吸道感染(见[不良反应] )。RA-BEGIN研究中，相对于巴瑞替尼治疗，巴瑞替尼与甲氨蝶呤联合治疗会导致感染频率升高。

在活动性、慢性或复发性感染的患者中，使用巴瑞替尼治疗前应该谨慎考虑风险和获益。

如果出现感染，应该密切监测患者，而且如果患者对标准治疗无应答，则应该暂停巴瑞替尼治疗。在感染痊愈前不得重新开始巴瑞替尼治疗。

结核

开始巴瑞替尼治疗之前，患者应该接受结核(TB)筛查。巴瑞替尼不应该用于有活动性TB的患者。

在之前未接受治疗的潜伏TB患者中，开始巴瑞替尼治疗之前应考虑进行抗-TB治疗。

血液学异常

临床试验中，在少于1％的受试者中报告中性粒细胞绝对计数(ANC)<1x10细胞/L、淋巴细胞绝对计数(ALC) <0.5x 10％细胞/L以及血红蛋白<8g/dL。

在患者常规治疗期间观察到ANC< 1 x 109细胞/L、ALC< 0.5x 10％细胞/L或血红蛋白<8 g/dL时，不应起始治疗，或应该暂停治疗(见(用法用量] )。

老年类风湿关节炎患者中，淋巴细胞增多的风险会升高。

罕见报告患有淋巴增生性疾病的病例。

病毒再激活

临床研究中报告了病毒再激活，包括疱疹病毒再激活(例如:带状疱疹，单纯疱疹)的发生(见[不良反应] )。

之前接受过生物和传统DMARDs治疗的年龄≥65岁的患者中更常报告带状疱疹的发生。

如果患者发生了带状疱疹感染，则应该暂时停止巴瑞替尼治疗，直至症状痊愈。

巴瑞替尼开始治疗之前应该依据临床指南进行病毒性肝炎筛查。具有乙型肝炎或丙型肝炎活动性感染证据的患者被排除在临床试验之外。

丙型肝炎抗体阳性但是丙型肝炎病毒RNA阴性的患者允许参与研究。

乙型肝炎表面抗体和乙型肝炎核心抗体阳性，但是乙型肝炎表面抗原阴性的患者也允许参与研究;应该监测这些患者的乙型肝炎病毒(HBV) DNA的表达。

如果检测出HBV DNA,则应该咨询肝病医生是否应该暂停治疗。

免疫接种

没有正在接受巴瑞替尼治疗的患者对活疫苗的应答数据。

巴瑞替尼治疗期间或即将开始巴瑞替尼治疗之前，不推荐使用活疫苗或减毒疫苗。

在开始巴瑞替尼治疗前，建议按照现行免疫接种指南为所有患者接种近期需要接种的所有疫苗。

血脂异常

相对于安慰剂，接受巴瑞替尼治疗的患者中血脂参数出现剂量依赖性升高(见(不良反应] )。

接受他汀类药物导致LDL胆固醇下降至治疗前水平。

开始巴瑞替尼治疗之后大约12周应该评估血脂参数，而且随后应该依据高脂血症国际临床指南管理患者。这些血脂参数的升高对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定。

肝转氦酶升高

临床试验中，在少于1％的患者中报告ALT和AST升高至25和2 10 x正常值上限(ULN)。

在RA-BIGIN研究中，与甲氨蝶呤联合治疗，相对于巴瑞替尼治疗，使得肝转氨酶水平升高发生的频率增加(见[不良反应] )。

如果患者常规治疗期间观察到ALT或AST升高以及出现疑似药物导致的肝损伤，则应该暂停巴瑞替尼治疗，直至排除该诊断。

恶性肿瘤

类风湿关节炎患者中恶性肿瘤(包括淋巴瘤)的风险升高。

免疫调节药物可能会增加恶性肿瘤( 包括淋巴瘤)的风险。

临床数据尚不足以评估暴露于巴瑞替尼之后的恶性肿瘤潜在发生率。

正在进行长期安全性评估。

静脉血栓栓塞

接受巴瑞替尼治疗的患者中已报告深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)事件。

存在DVT/PE风险因素的患者，如高龄、肥胖、有DVTPE病史，手术或卧床，应慎用巴瑞替尼。

如果出现DVTPE的临床特征，应暂停巴瑞替尼治疗，立即对患者进行评估，并给予适当治疗。

实验室监测

免疫抑制药物

不推荐与生物DMARDs或其他Janus激酶(JAK)抑制剂联合用药，因为无法排除会增加免疫抑制风险。

有关巴瑞替尼与强效免疫抑制药物联合使用的数据(例如，硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素)有限，当与这些药物联合使用时应该谨慎使用(见[药物相互作用] )。

对驾驶和操作机器能力的影响

巴瑞替尼对驾驶和操作机械的能力未造成影响，或造成的影响可以忽略不计。

规格：2mg

贮藏：不超过30°C保存。

批准文号：注册证号H20190039

生产厂家：Lilly del Caribe, Inc.