先天性马蹄内翻足的病因学研究

先天性马蹄内翻足的病因学研究

先天性马蹄内翻足（congenitalclubfoot,CCF）是小儿常见的一种严重影响足部功能的畸形，发病率约为１‰，主要畸形包括前足内收、踝跖屈、跟骨内翻以及继发性胫骨远端内旋。

病因目前还不清楚，有多种学说，如：神经肌肉病变，血管发育异常，骨骼发育异常，软组织异常，遗传基因学说以及宫内发育阻滞学说等。

在某一领域部分学者达成共识，如：神经肌肉病变学说，但尚无定论。Carroll

认为要揭示神经肌肉病变的根本原因,还有待于CCF基因的发现。现目前的治疗方法包括非手术治疗和手术治疗，均试图通过矫正马蹄足的外观来达到功能的改善，治疗效果普遍较好，但由于病因尚不明确，临床治疗的针对性还有待加强。

因此，对先天性马蹄内翻足病因学的进一步深入研究对指导和改进治疗有重要的意义。

1神经肌肉病变学说有学者认为肌力不平衡是先天性马蹄内翻足畸形发生的直接原因。研究发现先天性马蹄内翻足小腿肌群中普遍存在腓骨肌肌力持续减弱，小腿内后方肌肉挛缩，造成肌力不平衡，导致骨骼、关节的变化，最终出现先天性马蹄内翻足畸形，而软组织的挛缩是继发于肌力不平衡的适应性改变。徐新智等

的研究显示,通过对42例患儿60足进行电生理检测,即分别在腘窝、踝部阈值刺激腓总神经和胫神经,在踝部伸趾短肌和拇展肌处记录肌肉的动作电位,并测量潜伏期和波幅,计算运动神经传导速度和潜伏速率,有37例53足(88.1%)均有异常改变。

他们的研究还说明神经电生理异常与马蹄内翻足畸形程度相关,为CCF的肌肉病变是以神经病变为基础理论提供了依据。同样，杜世新等

应用躯体感觉诱发电位等电生理检测方法,对48例63足先天性马蹄内翻足患儿的神经功能进行检测，68.3%的患儿电生理检测异常,明确病变位点位于腰骶脊髓占48.8%。宋君等

通过制作动物模型,研究先天性马蹄内翻足大鼠支配腓肠肌的脊髓运动神经元数量和形态的变化,认为腰骶段脊髓运动神经元的发育异常可能直接影响其支配部位的肌肉,产生肌肉结构异常和功能障碍,引起肌力不平衡导致足部骨骼形态的改变,最终形成先天性马蹄内翻足畸形的病理改变。

因此,可以推测神经病变可能是产生马蹄内翻足的最根本原因之一。神经病变的产生还有待进一步深入研究。2血管发育异常不少学者对CCF病足进行血管造影发现足部均有血管异常，跗骨窦区血运贫乏，血管排列紊乱。血管改变在胎儿早期即明显。Greider

发现大部分CCF病足有胫前动脉发育不良或缺失，足背动脉消失，有的胫前动脉存在但发育差，粗大的胫后动脉成为主要的血管。Edelson

用多普勒检查研究了40例CCF共63足，发现在严重未治的CCF中，胫前动脉缺失或明显细小达85％，且随年龄增加和严重程度而增加，因而推测血管发育异常可能导致足内侧供血供氧不足，足内侧肌肉缺血、挛缩，发育受阻，导致畸形。

３软组织发育异常Zinny

用电镜对CCF内外侧筋膜进行了观察，发现其内侧筋膜中具有收缩功能的成肌纤维细胞，他认为成肌纤维细胞可能是软组织挛缩的超微结构基础。赵东风等

对15例马蹄内翻足患者及对照组足内侧及小腿前外侧深筋膜进行电镜观察、分析,结果发现先天性马蹄内翻足细胞外基质的改变符合组织器官纤维化及一般瘢痕性纤维结缔组织增生,故认为先天性马蹄内翻足的发生可能与足内侧深筋膜纤维化有关。

４骨骼发育异常一部分学者认为CCF原发病理改变在跗骨。Fritsch

通过对CCF距骨骨化的不同发育阶段进行比较，发现本病的骨改变主要发生在距骨，随后跟骨、舟骨等亦发生变化。

Gilbert使用免疫组化方法对CCF足跟骨研究发现软骨细胞较小，未分化成熟，细胞外粘蛋白减少，生长软骨类似关节面软骨，骨化中心骨化异常可导致骨骼发育畸形。Ippolito[1

1]通过对有CCF畸形的16-20周流产胎儿骨骼系列断层切片进行组织学研究发现距骨头变小，向内向跖面旋转，颈体角减小，跟骨变小，且内旋内翻，舟骨内旋，距舟关节脱位，这一研究客观描叙了CCF足部诸骨的异常改变和毗邻关系。

Miyagi[1

2]用影像学的方法，发现CCF中跗骨的骨化较正常的晚，以距骨的改变为主，骨化中心小且偏位，位于颈的前下方，距骨骨化中心前面和表面的软骨内被过多不成熟的血管分割，使增殖软骨细胞受到干扰，妨碍了软骨向软骨内成骨的连续发展过程，头颈生长受阻，导致距骨畸形。距骨基质发育异常导致距骨畸形可能是CCF的原发病因。

５遗传基因因素流行病学的调查研究提示：遗传基因在CCF发病中起重要的作用。多数学者认为CCF发生是遗传因素与环境因素共同作用的结果。有起决定性的基因，但受其它因素的调控，如：毒物，病毒的参与调控。近年来发现的HOX基因可能是CCF的相关基因。大量的动物实验证明HOX基因是脊椎动物胚胎发育形成的主要调控基因，在转录和翻译的不同阶段行使其特定的表达调控作用。

HOX基因可能在胚胎的形成过程中调节下肢发育，导致马蹄内翻足畸形，在骨骼形态发育中的基本作用是调节软骨细胞增殖与分化，而过量维甲酸的表达及巨细胞病毒的感染等因素均可导致HOX基因表达失控，导致肢体畸形发生。

但尚无定论。任舒月等[1

3]在神经管发育调控相关基因PAX5、PAX6和胚胎肢体发育调控相关基因TBX3所在的染色体区域9p13、12q24内选择2个微卫星DNA标记D9S319和D12S37

8,应用聚合酶链反应及放射自显影技术,对41个先天性马蹄内翻足核心家系的123名成员(子女41位,父母总数82位)进行基因型分析,并进行传递不平衡检验，认为先天性马蹄内翻足可能与PAX5、PAX6基因无关联,TBX3基因可能是先天性马蹄内翻足的易感基因。最近,Heck发现,CASP10基因与CCF在一定程度上存在联系。近年来CCF的发病率呈逐渐上升趋势，是否是工业化进程造成的环境污染引起基因突变，造成肢体畸形，还有待证实。

6外源性致畸因素根据以往的文献报道,外源性致畸因素包括环境因素对先天性畸形的形成有着巨大的影响,如母亲吸烟与否、婴儿出生时的季节、母亲胎次、文化程度等。流行病学研究表明CCF的发生率在增加,说明外源性致畸因素也起到至关重要的作用。

其中最重要的外源性因素是母亲孕期吸烟,已有很多报道证实了其相关性。

Skelly等人研究证明,CCF的发生机率和吸烟量有剂量相应关系。

Honein等人的研究也证实了这一点,并且认为吸烟与CCF的关系在男婴中表现的更明显。

但近来有学者研究发现吸烟可以引起相关基因的继发性改变。Hecht等研究发现尼古丁可以通过N一乙酞基转移酶2（NAT2）基因的变异进行生物转化,从而影响胎儿发育,导致CCF的发生率的增加,这是首次提出生物转化候补基因在CCF发生中的作用,为进一步寻找其它的烟草代谢基因提供了依据。

许多先天性畸形均与孕妇的低乙酸酯（LF）状态相关。乙酸酯在很多重要的代谢过程中起关键作用,包括DNA的合成和修复及DNA的甲基化等。

在美国引进了叶酸强化剂之后,CCF的发生率有了小幅的降低。在丹麦的一个国际型学术会议上,也有人提出妇女在补充叶酸后婴儿患CCF的几率较之前明显下降。7胎儿宫内发育阻滞一些学者认为CCF是子宫内胚胎发育阻滞的结果。最早由Hippocrates提出了子宫内压迫学说，认为马蹄内翻足畸形是由于宫内压迫和羊水过少导致胎儿足被挤压在马蹄内翻足固定位置引起的。

Victoria-Diaz通过胚胎期足的动态位置变化研究支持了这一观点，当胚胎处于21-30周时，此时足外侧骨骼和腓骨远端生长较快，使足呈内收状态，当胚胎31-40周时，胫骨远端和足内侧骨骼生长较快使足由马蹄内翻逐渐回到正常位置，当某些因素影响以上各期足发育时，足外侧骨骼和腓骨远端较快生长，使足的位置停止在某阶段并保持到胎儿成形，造成马蹄足畸形。

最近有些学者认为马蹄内翻足的发生与早期羊膜穿刺术有关,Farrell等报道羊膜穿刺术后CCF的发生率为1.1%，比正常婴儿的发生率0.1%约高出10倍,妊娠早期行羊膜穿刺术后容易发生羊水漏,马蹄内翻足的发生率高达15%,而妊娠晚期行羊膜穿刺术没有羊水漏时,马蹄内翻足的发生率为1.1%。故推测在妊娠早期行羊膜穿刺术时,足正处于马蹄内翻足的位,此时发生羊水漏阻滞了足的发育。

Yoon等随后的研究又确认了此理论,建议妊娠早期（13w前）要严格限制羊膜穿刺术。由上可知,宫内发育受阻可能是发生的一个重要机制,但很多研究结果不尽相同,具体机制不清,尚需充足的证据。

综上所述，目前CCF的病因研究取得了一定的进展，多数观点趋向于神经肌肉病变，有关的研究从大体形态到细胞，分子水平以及显微结构都取得了相当的进展，但神经肌肉病变是否为长期马蹄内翻足所致继发性病变尚待进一部研究。至于遗传基因是否为神经肌肉病变的根本原因也还需继续探讨，有待于使用更先进的技术方法进行深入研究。