王亚非医生解读之骨髓瘤诊断标准的变迁

王亚非医生解读之骨髓瘤诊断标准的变迁

还没有哪一种血液系统肿瘤的诊断标准像多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）这样复杂和多变，2014年底国际骨髓瘤工作组（IMWG）又对MM的诊断进行了修订，今天在这里我就这一诊断标准的修订介绍一下自己的理解，期待能和各位同仁交流经验、共同进步。天津市肿瘤医院血液科王亚非 王亚非，男，博士、副主任医师、硕士研究生导师，天津市肿瘤医院血液科行政副主任。主要从事多发性骨髓与淋巴瘤的基础与临床研究，对这两类疾病的预后分层诊断与个体化治疗有自己体会与经验。

1 第一部分 我们回顾历史，不同学术组织发布过多个ＭＭ的诊断标准并都经历过多次修订。主要包括世界卫生组织（worldhealthorganization,WHO）诊断标准（2001版，2008版）、IMWG标准（2003版、2006版、2009版、2014版）以及中国骨髓瘤诊治指南（2011版、2013版、2015版）。我国发布的标准基本上是同时期国际标准的英译汉版。因此，目前MM最新诊断标准就是2014年底发表于LancetOncology杂志上IMWG2014版标准。 SEEMORE→1 这一新的诊断标准相比以前的诸多老的标准而言，变化最大的地方体现在两个方面：一个是对活动性骨髓瘤（activeMM,以下如无特殊说明，所有的MM均是指活动性MM）的诊断标准进行四处修订，分别是：骨髓或组织中克隆性浆细胞含量明确要求≥10%、对CRAB的诊断标准更加严格、增加了骨髓瘤骨病（MMbonedisease,MMBD）的影像学检查的方法以及M蛋白（monoclonalprotion）的数量不再作为MM的诊断标准。这一部分我想重点强调MMBD影像学检查方法的变化。旧的标准中，MMBD的标准检测方法是X线平片。但X线平片在判断MMBD尤其对目前普遍被认为是高度不良预后因素的髓外浆细胞瘤（extraosseousplasmacytoma，EMP)）的早期发现上价值非常有限。而CT、PETCT相比较X线而言其敏感性无疑具有巨大优势。所以，这次MMBD的影像学诊断方法中增加了CT和PETCT。随着相关研究资料的积累，我们不排除将来MM疗效标准中将纳入CT、MRI、PETCT。这将更加有利于影像学微小残留病灶（minimalresidualdisease，MRD）的发现，进一步提高完全缓解诊断的准确性。 另一方面大的变化是把旧的标准中的部分高危SMM的也划分为MM。如果我们说前面的四处修订只是修修补补的话，那么这一改动就有点颠覆性了。我们甚至可以说，与其说是在修订MM的诊断标准，倒不如说是在修订SMM的诊断标准。 人们很早就意识到SMM不是一个均一的病种（2005年、2010年、2012年和2013年的ASH年会教育材料中都曾经单独列出一章讨论这个问题）：有的比较惰性；有的则比较侵袭。更重要的是，在新药时代高危SMM可以从来那度胺（lenalidomide,Len）联合地塞米松（Rd方案）治疗中获益。因此，对高危SMM患者进行早期识别并进行早治疗具有重要的临床意义。 那么，到底哪些患者最有可能在短期内从SMM进展成MM呢？目前来看，骨髓中单克隆浆细胞≥60%、受累血浆游离轻链与未受累游离轻链比值≥100以及MRI检查发现大于一个局灶性损害（focallesion）为三个互相独立的危险因素。具有上述任何一个危险因素，2年内进展成MM的概率高达70%甚至95%以上（见表一）。

2 到这里我们必须介绍一个新的概念，那就是MDEs。在旧的诊断标准中，SMM和MM的鉴别主要就是看有没有CRAB症状（CRAB分别是高钙血症、肾功能损伤、贫血和骨病四个英文单词第一个字母的组合，代表了MM导致的靶器官损害）。现在新的标准中把具有前面提到的三个高危因素的SMM划为MM，于是CRAB被MDEs取代：MDEs包括CRAB或三个高危因素。这样一来，SMM与MM的区别主要看有没有MDEs了。如果用一个简单的数学公式来表示新的MM诊断标准，那就是：MM=10%克隆性浆细胞+MDEs 这样，SMM的定义也发生了变化，简单说就是刨去了原有标准中那些具有MDEs的患者。通过图一我们再来形象的描述一下SMM概念的变化：如果我们把MGUS比作是一堆煤炭、MM是煤炭燃烧起来的熊熊火焰的话，夹在二者之间的SMM以前人们认为如同其名字一样只是在冒烟还没形成明火，处于一种闷燃状态。但现在，人们认识到，老的SMM中的确部分患者是这样的，但那些具有MDEs的患者实际上已经处于燃烧状态，虽然还没有形成明显的火苗，但是已经具有在很短的时间内形成巨大火焰的潜能。这样，新版的诊断标准就把这部分处于“Burnwithoutflame”的患者也纳入了MM的范畴，同样需要积极治疗。这一点就类似于当年骨髓增生异常综合征（MDS）-RAEB-t最终被划入急性髓系白血病（Acutemyeloidleukemia，AML）一样。 具有MDEs的SMM被归入MM后，剩下的SMM也就是新标准中的SMM是不是都是低危组的呢，答案是否定的。正如原文中表三所列，具有其中任何一种因素的都属于高危SMM。此外，原文中还专门提到了SMM的分子生物学分类，这其实也是另一种形式的危险分层。 以前大家认识到与MGUS每年大约有1%的患者会进展成MM相比，老的标准中的SMM患者整体上大约有10%的患者会进展成MM。但根据新的SMM诊断标准以及危险分层标准，具有高危因素的SMM患者每年进展成MM的比例高达25%；而没有这些因素的低危患者平均下来每年不到5%。因此，我们说把SMM的进行危险分层并区别对待是十分必要的。

3 在新的诊断标准下，以后SMM如何分层治疗？基本的原则大概是这样的：对于低危SMM患者采取类似MGUS一样等待与观察的处理策略：前5年内每3～4个月随访一次，以后每半年随访一次。监测指标除了M蛋白外还需要进行影像学的检查，尤其是在病情发生变化时；而高危SMM则建议每3个月随访一次，也可以考虑进入临床试验，对于同时具有多个高危因素着甚至可以考虑按MM一样进行早期治疗。 最后，我们从整体上来看这一章的内容，无论是把具有MDEs的SMM归为MM，还是把剩下的SMM再分出标危、高危组。其本质是为了不漏掉那些可能从含新药的早期治疗中获益的患者、不要人为的把好治的病人等成了不好治的。就像原文作者所言，等到患者出现CRAB症状的时候，病灶可能往往已经比较广泛了、病人也失去了最佳治疗时机。提高了这部分患者的疗效是为了提高MM整体上的治愈率。 此外，我们知道这次MM、SMM诊断标准修订的一个理由是Rd方案可以使高危SMM患者获益。那么我们可不可以大胆假设一下：更新一代的免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂以及不断涌现的其他新药如单抗等是不是也可能使高危SMM患者获益呢？我觉得是完全有可能的。到那个时候，也许MM和SMM的定义就又要被修订了。所以，我们今后要做的就是寻找新的标准下的SMM患者中哪部分患者会在哪些新药的治疗下还能获益，并继续把他们从SMM划出来归到MM中。 表一：三个高危因素的发生率以及进展成MM的概率PFS 浆细胞≥60% FLC≥100 ≥1局灶损害（MRI） 发生率（%） 2～5 7～15 14～15 2年进展的概率（%） 95～100 64～72 69～70 图一

A：人们对SMM旧的认识；

B：人们对SMM新的认识 2 第二部分 说完诊断标准，下面我们谈谈分期及预后判断标准的变化。某种角度上讲，分期与预后是密切相关的，所以我们把这两个问题放在一起来谈。这方面的标准也是经历了多次变化。 SEEMORE→ 0

1 关于多发性骨髓瘤的分期标准，早在1975年就提出了DS分期，三十年后出现了ISS分期，ISS分期较DS分期具有简单等优点。但这两个版本都是完全是建立在患者临床以及生化特点的基础上。完全不包括肿瘤细胞的生物学特点，但从白血病的经验来看，细胞生物学特点更加接近于疾病的本质，具有更为准确的预后判断价值。因此，人们不断探索MM细胞的细胞与分子遗传学改变对预后的判断价值。 这其中具有代表性的探索是来自mayoclinic的SMART1.0和2.0版的MM预后分层标准。这两个标准主要根据细胞遗传学指标进行了预后分组，尤其是在SMART2.0中尝试把全基因组测序纳入预后分层。这些是MM预后判断标准的历史。 那么最新的MM分期和预后判断标准是2015年JCO上发表的国际骨髓瘤工作组的MM分期及预后判断标准。根据这一分层模式年轻初治MM患者的I、II、III期患者分别占28%、62%和10%。其5年生存率分别为82%、62%和40%。这一体系就是ISS标准加上细胞遗传学指标和LDH水平。涵盖了细胞生物学以及肿瘤患者生化指标两方面的内容。是目前为止最为全面的一个标准。但这个体系也存在一些欠缺，比如纳入人群主要是接受新药和ASCT的年轻患者。CA中不包括1号染色体体的改变等。除此之外，我们如果借鉴兄弟专业的相关进展，从实体瘤的乳腺癌，到急性淋巴细胞白血病到淋巴瘤中的FL。都证明了二代测序检测基因突变对预后的判断价值的重要性。我们不妨大胆预测一下也许MM预后判断标准将来的发展趋势有可能纳入基因突变。 0

2 说完诊断标准和分层、预后标准，我们下面谈谈MM疗效判断标准的变化。与前面两个标准在进一年的时间内都进行了大幅度的修订不同的是，MM的疗效判断标准有4年没有新的调准了。是不是这个标准历史上就变化不大呢。恰恰相反。 还没有哪种血液系统疾病的疗效判断标准像多发性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）那样多变和繁琐。说其多变是因为，从美国的国立癌症研究院于1968年制定的第一个标准到2011年国际骨髓瘤工作组（internationalmyelomaworkgroup,IMWG）的最新标准，在四十几年的时间里MM的疗效判断标准经历了十几个不同版本；说其繁琐是因为，目前MM的疗效标准包括：严格的完全缓解（Stringentcompletelyresponse,sCR）、完全缓解（completelyresponse,CR）、接近CR（nearCR，nCR）、非常好的部分缓解（verygoodpartlyresponse，VGPR）、部分缓解（partialresponse，PR）、微小缓解（minorresponse，MR）、疾病稳定（stabledisease，SD）及疾病进展（progressivedisease，PD）共有8项之多[1,2]。这还不包括最近提出来的所谓免疫学CR和分子生物学CR。其实，这些标准的变化都是围绕CR的标准在变化。 在自体干细胞移植广泛开展和新型药物出现之前，以MP（马法兰+强的松）、VAD（长春新碱+阿霉素+地塞米松）为代表的传统方案治疗的MM患者获得CR的概率一般不超过5%。以至于当时MM的疗效缺乏CR的概念。随着上个世纪八十年代开始出现的大剂量化疗联合ASCT使CR成为可能。所以有趣的是MM的第一个CR标准是由国际上最著名的三个干细胞移植中心（EBMT、IBMTR及ABMTR）联合制定的，即EBMT1998标准。此后，国际骨髓瘤工作组又分别于2006年、2009年和2011年分别发布或修订了自己的MM疗效判断标准。EBMT和IMWG两个标准是目前国际上最权威也被大家广泛接受的ＭＭ的疗效判断标准。我国2011年和2013年发布的ＭＭ中国专家指南同时接受这两个标准。 就MMCR标准的发展脉络来看，我的理解，CR的标准在朝着“微观”和“宏观”两个方向发展。 微观上，对疗效的判断，其实就是对残留病的监测。比如IMWG2006标准中首次出现了sCR。其在CR的基础上突出强调了骨髓中剩余的浆细胞必须通过组化或流式细胞术的方法确定不是恶性浆细胞，同时强调通过检测血清游离轻链（freelightchains,FLCs）比例这一更加敏感的方法证明无M蛋白的存在。可以看出sCR的标准更加强调了“质”而不仅仅是“量”。到了IMWG2011版标准中，更是提出了免疫表型CR和分子生物学CR的概念，前者是指用至少四色标记的流式细胞仪检测不少于106个骨髓单个核细胞未发现克隆性浆细胞；后者是指PCR）检测不到恶性浆细胞。传统意义的CR的敏感性在10-2左右，而到了免疫表型或分子生物学CR其敏感性则达到了10-5～10-6。MM的CR标准逐渐从细胞水平和蛋白水平过渡到了分子水平。这一点MM重现了上个世纪慢性粒细胞白血病（chronicmyeloidleukemia,CML）所经历的从血液学CR、细胞遗传学CR再到分子遗传学CR的发展历程。 在“微观”上CR的定义越来越严苛的同时，人们越来越重视“宏观（或者上影响上）”上的CR。有资料显示，ASCT后3个月持续PET-CR者4年其OS明显高于PET持续阳性者。因此我们是不是可以大胆预测，将来CR的标准中关于EMP的鉴定将有更加严格的影像学技术的要求,如必须行CT、MRI甚至PET-CT[非霍奇金淋巴瘤(NHL)中CR标准从2007年开始要求必须行PET-CT检查]。 总结 我们梳理了MM的诊断标准、分层预后标准以及疗效判断标准的发展历程，甚至斗胆预测了其将来肯能的发展方向。我们就可以发现，MM始终在借鉴兄弟学科尤其是急性白血病走过的那条路。AML最早是基于形态学的分类。后来t(8;21)、t（15；17）的意义的发现，直接改写了AML的分类方式以及治疗策略。但即使这样，人们发现单纯依赖CA仍对全部AML患者预后进行准确分层。FLT3等基因突变的意义逐渐被人们认识，于是基于CA和基因突变的分层成为AML治疗选择的依据。近两年基于FLT3的靶向治疗又给AML的治疗带来了巨大突破。 我们开篇就谈到，诊断标准的变化是服务于治疗的。我们再审问一句，MM这些标准的变化将如何服务于治疗呢？ 我们纵观MM治疗的发展历史，可以清楚地看到，低危以及标为组患者的疗效已经获得了巨大提高。甚至部分患者已经或者了治愈。但高危患者的疗效至今仍然差强人意。我想MM治疗上将来的重点就在于高危组患者疗效的提高。而改善高危组患者疗效，前提是县能够识别高危患者。 从这个角度我们尝试重新审视和解读近年来MM诊断标准的变化的话。那就是，本病诊断标准的变化，突出的是高危SMM的识别。其实也就是为了不漏掉那些可能从早期治疗中获益的患者，不要人为的把好治得得等成了不好治的。分期、预后判断标准的变化更是为了识别高危MM。疗效判断标准本子上就是为了最大限度的识别微小残留病，也是为了最大限度减少残留病复发导致的难治。