阿片类受体拮抗剂或激动剂

阿片类受体拮抗剂或激动剂

使用激动剂和拮抗剂治疗痒让人觉得惊奇。确实，众所周知，类阿片药物诱发痒，但是，在药理学上同时使用一种肽类物质的激动剂和拮抗剂是非常罕见的。对这些治疗的理解需要病理生理学数据。

1.1阿片类药物在灵长类，阿片类药物有3种受体：μ（MOR）、κ（KOR）、δ（DOR）。阿片类药物（海洛因、吗啡、可待因）可以引发痒的发生。

全身应用μ受体激动剂诱发挠抓动作，但是κ受体激动剂和δ受体激动剂却抑制挠抓。这种现象不由组胺介导。与此相反，κ受体激动剂与μ受体拮抗剂类似，可以通过预防或拮抗来抑制类阿片诱发的痒。这些激动剂开发应用的目的包括：治疗海洛因和酒精依赖，对抗麻醉后抑郁、麻醉药过量和阿片类药物解毒。

生理性类阿片物质（脑啡汰、内啡肽、强啡肽）参与痒的病理生理机制，特别是特应性皮炎（AD）、尿毒症瘙痒和肝性瘙痒。主要的肽类物质是β内啡肽（MOR激动剂）、强啡肽A(KOR激动剂)。它们在中枢、脊髓和周围水平发挥作用。非组织胺依赖性阿片类物质依赖性瘙痒似乎产生于表皮无髓鞘C纤维。

行为学实验解释KOR和MOR基因敲除型小鼠在皮肤干燥性皮炎模型中的搔抓行为比野生型显著减少。这些结果揭示：MOR和KOR对皮肤内稳态、表皮神经纤维调节和瘙痒病理生理非常重要。在AD患者中，只有κ受体系统的下调，而不含μ受体系统。进一步研究发现，经补骨脂素和紫外线治疗的患者其κ受体系统有所恢复，同时伴有瘙痒视觉模拟评分的下降。这些结果提示，表皮内阿片类物质与AD患者的瘙痒调控密切相关。这些新发现有助于我们对外周性瘙痒控制机制的了解。

1.2μ受体拮抗剂许多临床试验对阿片类药物导致的瘙痒进行了药物控制研究。在一项大样本分析中，大多数μ受体拮抗剂对治疗瘙痒有效。静脉用纳络酮，0.25-2.4μg/kg/min，相对风险2.31（95%可信区间：1.5-3.54），治疗瘙痒所需要的数量与对照组相比为3.5；口服纳络酮9mg，相对风险2.80（1.35-5.80），治疗需要的数量1.7；纳曲酮6mg效果较差，3mg没有作用。不同剂量的纳布酚静脉应用与硬膜外应用，相对风险1.71（1.12-2.62）。治疗需要的数量为4.2。

静脉用纳米芬0.5mg或1.0mg没有抗瘙痒效应。选择50例瘙痒患者，其病因分别为内科疾病、接触羟乙基淀粉、接触水、皮肤淋巴瘤、特应性皮炎、干性皮肤、斑状淀粉样变、银屑病、其它皮肤病及不知起源的瘙痒，随机选择上述患者每天接受纳曲酮50mg。

50例患者中有35例一周内出现了显著的治疗反应。（可信区间是0.55-0.82，可信度0.95）。纳曲酮对17例结节性痒疹患者中的9例有很高的治疗瘙痒效应，并有助于皮肤愈合。快速耐受不常见（6/50），有2例患者发生较晚，并可以用增大剂量来应对。

药物的不良反应主要出现在治疗开始的2周内，包括：恶心（11/50）、疲劳无力（3/50）、头晕、胃灼热、腹泻（1/50）16例胆汁淤积性瘙痒患者随机接受纳曲酮（50mg每天，4周疗程）和安慰剂治疗，无论对于日间瘙痒（-54%对比8%）还是夜间瘙痒（-44%对比7%），与基线对比纳曲酮治疗效果显著。

研究者同时注意到，4例（3例是一过性的）接受纳曲酮治疗的患者出现了与阿片类药物戒断综合征类似的药物副反应。

纳曲酮和6-βnaltrexol血药浓度在接受纳曲酮治疗组和对照组没有区别，血药浓度与治疗反应之间也没有显著联系。

在尿毒症瘙痒患者中，有一项临床研究认为μ受体拮抗剂治疗有效，另一项临床研究认为无效，第三项临床研究认为对部分患者有效。

11位特应性皮炎患者参与了我们的双盲研究。在实验参与者皮内注射乙酰胆碱60分钟之前，或者接受纳曲酮（纳美芬）25mg，或者接受安慰剂治疗。以生理盐水缓冲液为安慰剂于对侧前臂皮内注射作为对照。口服纳曲酮显著减轻乙酰胆碱皮内注射局部周围的皮肤痒感。在我们的病例中，有4位患者的痒觉异常完全消失。痒持续时间（过程）减少20余秒，痒强度减低，但不显著。纳曲酮对激光多普勒检测到的胆碱能血管反应没有显著疗效。纳曲酮对氯喹诱发的瘙痒有治疗作用，但是这种作用并不比异丙嗪更好。

1.3κ受体激动剂曾在恒河猴身上进行研究κ受体激动剂TRK-820对静脉应用吗啡（一种微小的阿片类受体激动剂）诱发的瘙痒的抑制作用。

静脉预先应用0.25μg/kg和0.5μg/kg的TRK-820或者64μg/kg和128μg/kg的U-50488H均可呈剂量依赖性抑制吗啡1mg/kg静脉使用所诱发的痒。经胃内途径预先给予4μg/kg的TPK-820，可以显著抑制吗啡导致的全身搔抓，但在512-2048μg/kg剂量范围内U-50488不呈现抑制搔抓效应。

上述实验结果表明，TPK-8204有明显的抑制静脉吗啡所致全身瘙痒的效应，与U-50488相比，更适于胃内给药，生物利用度较高。同样的实验结果也见于以小鼠为实验对象的研究。κ受体激动剂对于组胺敏感性和组胺抵抗性瘙痒都有治疗作用。

在两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，对144例透析后尿毒症性瘙痒患者静脉应用nalfurafine或安慰剂进行了2至4周的观察。用荟萃分析方法评价nalfurafine的止痒效果。统计学结果表明，与安慰剂组比较，nalfurafine显著抑制最恶性的痒、最剧烈的痒以及干扰睡眠的痒。患者应用nalfurafine后，痒觉和抓痕现象有改善，其副反应与安慰剂组相似。总之，nalfurafine对罹患严重瘙痒的人群是安全有效的治疗用药。鼻腔内应用butarphenol（也是MOR激动剂）可以用来治疗痒，但是关于这方面的临床研究还很缺乏。

1.4δ受体激动剂关于特定的δ受体激动剂的研究很少，但是，静脉应用氟哌啶2.5mg对类阿片药物所致瘙痒有效。

1.5表面应用曾有两个独立的关于纳曲酮外用的临床研究，各自有不同的研究目的。20在其中一项开放性研究中，超过70%的患者认为使用1%纳曲酮膏剂显著减轻瘙痒。另一项安慰剂交叉对照试验也明确表明，纳曲酮霜有29.4%总效应优于安慰剂。含纳曲酮的配方需要46分钟的中位数才可以使痒的症状降低50%，而安慰剂组，则需要74分钟。Butarphenol的脂质复方可能对治疗瘙痒有用，但是到写本文时为止，还没有相应的临床试验资料