扎那米韦吸入粉雾剂

扎那米韦吸入粉雾剂

【成份】本品主要成份为扎那米韦。化学名称：5-乙酰氨基-4-[(氨基亚氨基甲基)-氨基]-2,6-脱水-3,4,5-三去氧-D-丙三醇基-D-半乳糖-2-烯醇酸。

化学结构式：rkru10mffub.png分子式：C12H20N4O7分子量：332.3

【性状】本品为泡囊型吸入粉雾剂，内容物为白色或类白色粉末。

【适应症】用于成人和7岁及7岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗。

治疗应尽早开始，且不应晚于感染初始症状出现后48小时（见【注意事项】）。

治疗甲型和乙型流感时，抗病毒药物非必需使用的药物，因此使用本品治疗流感时，应慎重考虑其必要性。

【规格】5.mg/泡（以扎那米韦计）

【用法用量】每日2次，每次两吸（2×5mg），连续5天，每天的总吸入剂量为20mg。

为达到最大治疗效果，症状出现后尽快开始治疗（没有资料支持在流感症状出现48小时候应用本品会有效）。

本品在给药方式为经口吸入，使用提供的碟形吸入器--旋达经口吸入肺部给药。如果患者在使用本品同时要应用其他吸入药物，如速效支气管扩张剂，请再使用本品前使用其他药物（见【注意事项】）。

肾功能不全患者无需调整剂量（见【药代动力学】）。肝功能不全患者扎那米韦在肝脏不被代谢，因此无需调整剂量（见【药代动力学】）。老年患者老年患者（≥65岁）使用扎那

【不良反应】虽仅批准本品用于甲型和乙型流感的治疗，但从未临床用药提供更多安全性信息，确保临床用药安全角度考虑，本项内容纳入了本品在国外进行的预防性研究的安全信息。药物临床试验中不良反应的发生率可能不能反映实际情况下不良反应的发生率。本品临床试验使用的空白对照由吸入乳糖粉末组成，也是活性药物的溶媒；因此在不同治疗组出现的相似的不良反应发生频率可能与乳糖溶媒的吸入相关。

流感治疗成人和青少年患者临床试验：发生率≥1.5%的不良事件情况详见表1。该表显示12岁及以上人群接受扎那米韦10mg每日两次治疗，接受扎那米韦所有给药方

【禁忌】本品禁用于对扎那米韦或乳糖过敏患者。

【注意事项】警告及重要注意事项流行性感冒感染可能伴有气道的高反应性增加。在因流行性感冒而接受治疗的患者中，曾有在使用扎那米韦后出现支气管痉挛和/或呼吸功能降低的极罕见报告，其中部分患者既往并无任何呼吸道疾病史。任何出现此类反应的患者均应停用扎那米韦，并就医检查。并有潜在呼吸道疾病的患者，在使用吸入扎那米韦时，应当随时备妥速效支气管扩张剂（见用法和用量）。扎那米韦吸入粉雾剂不得临时配成溶液，通过喷雾或机械通气给药。曾有住院流感患者接受通过喷雾或机械通气给药的扎那米韦吸入粉雾剂的报告，包括1个致死病例，据报告这种制剂

【儿童用药】不需调整剂量（见【药代动力学】）。

当儿童使用扎那米韦时，应在成年人监护下使用。

【老年患者用药】老年患者（≥65岁）使用扎那米韦的经验有限。

但是基于扎那米韦的药代动力学特性，无需调整用药剂量（见【药代动力学】）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇没有在妊娠女性中对扎那米韦进行充分和良好的对照研究。

怀孕期间不可使用扎那米韦，尤其是在前三个月内，除非对患者的潜在益处超越胎儿可能面临的任何风险。没有扎那米韦透过人类胎盘的资料。扎那米韦能透过大鼠与兔子的胎盘。放射标记的扎那米韦（10mg/kg）经静脉注射给怀孕12天和19天的大鼠30分钟后，有少量的胎盘转移（分别为0.04%和0.02%）。

胚胎胎仔发育研究表明，大鼠或兔子中重复静脉给药剂量到90mg/kg/天，或大鼠皮下给药剂量到80mg/kg/天，每天三次，每天总全身暴露量（AUCs）在后

【药物相互作用】扎那米韦不会影响人肝脏微粒体中细胞色素P450同工酶(CYP1A1/2,2A6,2C9,2C18,2D6,2E1和3A4)探针底物的活性。根据体外研究的数据，预期没有临床上显著的药代动力学药物相互作用。

尚未评价合并使用扎那米韦与鼻内减毒流感疫苗(LAIV)的情况。由于抗病毒药物可能抑制活疫苗病毒的复制，因此在使用扎那米韦之前2周内或者之后48小时内不应使用LAIV，除非医学上有指征。在使用扎那米韦的任何时间都可以使用三价灭活流感疫苗。

【药物过量】尚无扎那米韦过量用药的报道。

鉴于扎那米韦吸入给药且生物利用度很低（口服给药2%，吸入粉末为10-20%），因此本品不太可能发生意外的药物过量。

已经证实，经鼻给予扎那米韦剂量达到96mg/天（约相当于每日最大推荐剂量的5倍）时，无不良反应发生。

此外，连续5天静脉给药1200mg/天，所达到的系统暴露量亦无不良反应发生。

药物过量事件发生后，无需特殊处理。

【药理毒理】药理：扎那米韦为一种神经氨酸酶（流行性感冒病毒表面酶）抑制剂，干扰病毒微粒的释放。

扎那米韦在实验室和临床流感隔离群中的抗病毒活性已被培养细胞系证明。

扎那米韦抑制流感病毒所需的浓度在不同分析方法和测试病毒株中有很大的变化。扎那米韦50%和90%的有效浓度（EC50和EC90）分别是0.005到16.0μM和0.05到>100μM。扎那米韦抑制流感病毒细胞与流感病毒在人体复制的关系尚未建立。

耐药性：

通过在递增药物浓度的环境中多次传代病毒，可以选定对扎那米韦敏感性下降的流感病毒。对这些由细胞培养的病毒进行基因分析，对扎那米韦敏感性的下降与基因突变而导致的神经氨酸酶或红血球凝聚素或两者的氨基酸改变有关。

由细胞培养选定的已发生神经氨酸酶氨基酸替换的耐药性突变包括E119G/A/D和R292K。由细胞培养选定的已发生红血球凝聚素替代的突变包括K68R,G75E,E114K,N145S,S165N,S186F,N199S,和K222T。

在感染了流感B病毒的免疫低下病人中，使用扎那米韦研究性喷雾溶液治疗2周后有病毒变异体出现。

对这些变异进行分析发现一个红血球凝聚素的替换（T198I）导致人体细胞受体亲和力的下降，神经氨酸酶活性位点（R152K）的替换将该酶对扎那米韦的活性降低了1000倍。

能表征扎那米韦在临床使用中会出现耐药性危险的信息还很缺乏。

交叉耐药性：

在某些扎那米韦耐药和奥司它韦耐药的由细胞培养的流感病毒突变体中已发现交叉耐药性。

不过某些细胞培养的扎那米韦耐药突变体如E119G/A/D和R292K,与奥塞米韦耐药的临床隔离群一样突变发生在神经氨酸酶相同的氨基酸位置，如E119V和R292K。

还没有进行临床使用会引起交叉耐药风险的评估研究。

致突变作用：

扎那米韦在细菌突变试验、小鼠淋巴细胞人染色体试验、人外周血染色体试验、小鼠骨髓微核细胞试验结果阴性。

生殖毒性：

在雄性大鼠（交配前10周、交配、怀孕/哺乳期和断奶后短期）、雌性大鼠（交配前3周、直到妊娠的19天或产后21天）静注

1.

9.90mg/kg/d扎那米韦，未见对大鼠交配和生育力的影响，对大鼠精子未见影响。对F1代雌性小鼠的繁殖能力未见影响。

大鼠亚急性毒性研究中，静脉注射90mg/kg/d，AUC在142-199mcg•hr/mL（大于人临床暴露量的300倍）。

在大鼠（从妊娠第6天至第15天给药）和家兔（从妊娠第7天至第19天给药）中使用相同的静脉给药剂量进行胚胎/胎儿发育研究（

1.9和90mg/kg/d）。

在大鼠中进行产前和产后发育研究（从妊娠第16天开始给药直到幼崽第21天至23天）。

在妊娠大鼠或家兔及其胎儿中没有发现畸形、母体毒性或胚胎毒性。

在大鼠中进行了另一项胚胎/胎儿研究，在妊娠的第7天至17天使用扎那米韦皮下给药，每天3次，剂量为

1.9或80mg/kg。本研究中暴露的后代各种微小骨骼改变和变化发生率升高。根据AUC测量，80mg/kg剂量产生的暴露量超过人体拟定临床剂量暴露量的1000倍。

但在大部分情况下，各种骨骼改变或变异的个体发生率仍在研究种系历史背景发生率以内。

扎那米韦透过大鼠和家兔的胎盘。在这些动物中，胎儿血液中扎那米韦的浓度明显低于母体血液中的浓度。

致癌性：

大鼠、小鼠吸入粉末2年的研究中，扎那米韦与对照组相比无明显的统计学上的肿瘤诱导增加。

以人临床剂量的AUC计算，在大鼠、小鼠的最大每日暴露量大约为人临床剂量的23-25和20-22倍。

【贮藏】30℃以下贮存

【包装】扎那米韦吸入粉雾剂由一个带有四个规则分布的泡囊的旋达碟组成，每泡含有扎那米韦5mg及一水乳糖20mg。

每个旋达碟置于碟式吸纳器内。使用碟式吸纳器经口吸入给药。每盒含有5个旋达碟。